Metal Slug 4 sort en 2002, développé non pas par SNK mais par Mega Enterprise qui a racheté la licence lors de la faillite de SNK. Fort du succès des précédents opus, les nouveaux propriétaires de la franchise repompent les graphismes des anciens opus et décident de changer du tout au tout le jeu... Nouveaux personnages, améliorations du gameplay, nouveau scénario... Tout y passe. Cet épisode a été très mal accepté chez les fans et est considéré comme l'épisode le plus médiocre.
Un an après les événements de Metal Slug 3, le monde tremble sous la nouvelle menace d'un virus mystérieux mais mortel qui menace d'attaquer et de détruire le système informatique militaire de toute les nations. Tarma et Eri étant assignés à d'autres opérations, Marco et Fio sont appelés pour enquêter sur la situation et sont ils rejoints par deux nouveaux venus, Nadia Cassel & Trevor Spacey. Dans leur enquête, le groupe découvre qu'une organisation terroriste connue sous le nom d'Amadeus est derrière ce complot machiavélique et une bataille s'engage contre les forces d'Amadeus, en espérant détruire le virus avant qu'il n'élimine la totalité des systèmes informatiques militaires.
Un nouveau système de scoring a été ajouté. Différents emblèmes peuvent être ramassés par le joueur, lui permettant de disposer d'un temps durant lequel il doit tuer le maximum d'ennemis possible. Si le joueur finit la mission en vie, il obtient des points bonus grâce à ces emblèmes. Un système peu intéressant car quasiment calqué sur celui des prisonniers à libérer. Quelques nouveaux véhicules apparaissent... Ce sont en réalité en majorité des véhicules de l'armée rebelle que le joueur peut contrôler à un moment du jeu.
Une nouvelle arme apparaît aussi, il s'agit du Dual Machine Gun, qui est une bonne arme malgré le manque d'originalité. Le joueur a aussi la possibilité a deux endroits du jeu d'être transformé en singe par des scientifiques. Cela permet de s'accrocher à des plateformes en haut de l'écran ainsi que de sauter plus haut, ce qui est très pratique mais avec l'impossibilité d'avoir une arme spéciale. Toutes les autres modifications (Jumbo, Zombie, Momie) sont restées et c'est un bon point.
Il existe quelques chemins alternatifs, moins nombreux que dans Metal Slug 3 mais bien présents. On peut aussi noter que le jeu est d'une difficulté plutôt élevée, c'est certainement l'épisode le plus dur de la saga, avec notamment des passages où les ennemis pleuvent et nous bombardent sans cesse ainsi que des passages où la survie reste assez aléatoire.
Metal Slug 4 est un jeu qui avait un bon potentiel, gâché par ses développeurs. En effet, on trouve de bonnes idées, malheureusement noyées dans le flot de graphismes repompés des anciens opus ainsi que toutes leurs idées... L'absence de nos tentaculaires martiens après un MSX et un MS3 très appréciés n'aide pas non plus... Mega Enterprise a trop cherché à révolutionner le jeu notamment en remplaçant deux des personnages principaux (Eri & Tarma) par deux petits nouveaux, Nadia Cassel & Trevor Spacey. Ainsi Metal Slug 4 aura été un jeu très peu apprécié par les fans, tant par le côté technique que par l'envie de casser avec les traditions de Metal Slug.