Vous incarnez un héros qui doit vaincre un puissant ennemi et son armée, dans un univers parodique et décalé. Le but est de progresser à travers les missions avec un simple pistolet (Handgun) en tuant tout les ennemis qui se dressent devant vous. Chaque mission se termine par un Boss, un gigantesque ennemi très résistant. Certaines missions peuvent comporter des Middle-Boss, de puissants ennemis à l'instar des boss.
Dans chaque mission, vous rencontrerez des bonhommes barbus attachés, ce sont des prisonniers de guerre (POW en anglais) qui appartiennent à votre camp, en les libérant ils peuvent vous offrir des objets à points ou divers Power-Up (armes spéciales à munitions limitées, munitions, grenades...) permettant d'améliorer votre puissance de feu. Certains prisonniers spéciaux vous donneront de meilleurs bonus ou sont des personnages de support, c'est à dire qu'ils vous aident à tuer vos ennemis. Certaines missions vous proposeront aussi de jouer avec des véhicules (mécaniques ou animals), qui sont encore un moyen de démultiplier votre puissance.
Chaque prisonnier libéré s'ajoute à un compteur en bas de votre écran, ce compteur se vidant à chaque fois que vous mourez. A la fin de chaque mission, c'est à dire lorsque le boss est mort, vous obtenez 10 000 points bonus pour chaque prisonnier libéré depuis votre dernière mort. Libérer plus de 10 prisonniers apporte un bonus de 100 000 points tandis que finir la mission avec un véhicule donne un bonus allant entre 100 000 et 400 000 points selon le véhicule et l'opus auquel vous jouez. Certains prisonniers spéciaux vous apportent plus de points, entre 30 000 et 50 000.
En effet, l'atout principal de Metal Slug est de laisser le joueur jouer à sa façon. Les jeux d'arcade sont de manière générale des jeux difficiles mais chaque évènement se produit toujours au même moment. Il est ainsi possible de mémoriser chaque passage. Les buts principaux des hardcore gamers sont de finir le jeu avec le moins de crédits possible (voir en une seule vie), faire le plus gros score possible (ce qui inclut généralement le fait de ne pas mourir pour obtenir les points des prisonniers et des véhicules), ou encore de parcourir le jeu en un temps minimal (Speedrun). Chacun de ces objectifs demande beaucoup de persévérance, bonne chance ! Nos soluce peuvent vous aider, n'oubliez pas de les consulter !
Bien que Metal Slug soit un jeu simple de prise en main et intuitif, il y a certaines commandes qui ne sont pas forcément évidentes et qu'il faut donc préciser. Vous trouverez dans cette article toutes les commandes ainsi que des conseils de jeu. Le jeu commence par un «How to play» assez simple à comprendre bien qu'il soit en anglais, puis par la sélection de personnage. Depuis Metal Slug 6, le choix du personnage a un impact dans le gameplay, chacun possédant des habilités propres.

| Touches | Actions |
|---|---|
| Flèches directionnelles | Se déplacer — Se baisser |
| A | Tirer avec l'arme principale — Utiliser le couteau au corps à corps |
| B | Sauter — Entrer dans un véhicule — Sortir d'un véhicule lorsqu'il va exploser |
| C | Lancer une grenade - Utiliser le canon de votre véhicule |
| D | Lancer une attaque suicide avec votre véhicule (Depuis MS5) |
| E | Changer d'arme (Depuis MS6) |
| C + D | Jeter une arme (Depuis MS6) |
| A + D | Réaliser l'attaque personnelle de corps à corps de votre personnage (Depuis MS6) |
| A + B | Lancer une attaque suicide avec votre véhicule (Avant MS5) |
| Bas + B | Evacuer un véhicule |
| Haut + A + D | Effectuer une attaque spéciale (Depuis MS6) |
| Gauche/Droite + Bas + B | Effectuer une glissade (Seulement MS5) |
Vous pouvez bien sûr combiner toutes ces touches pour faire d'autres actions. Par exemple, pour tirer sur le sol, il faut sauter, appuyer sur la touche Bas et tirer.

Voici une description de l'interface de jeu dans Metal Slug 6 :
1 - Le nombre de vies qu'il reste sur votre continue (ou crédit).
2 - La barre de vie de votre véhicule lorsque vous en avez un.
3 - Le compteur qui affiche votre score.
4 - Le premier chiffre représente les munitions de votre arme principale et le second votre sotck de grenades.
5 - Le compteur, qui se reset à chaque changement de scène ou chaque mort. Une fois à zéro votre personnage meurt.
6 - Les informations du second joueur apparaissent ici.
7 - Le compteur de prisonniers sauvés, qui se reset à chaque mort.
8 - Le Weapon Stock System, qui permet d'échanger entre deux armes spéciales stockées.
9 - Le Rush Blaster System qui multiplie les points réalisés et libère des pièces à chaque ennemi tué lorsqu'il est plein et se vide.
En bas à droite de l'écran se trouve le nombre de crédits qu'il vous reste lorsque que vous n'êtes pas en freeplay.
Pour bien jouer à Metal Slug, il n'y a pas de secret. Il faut de l'habileté et de la réactivité, connaître le jeu par coeur, et surtout ne pas y aller en bourrinant, sinon c'est la mort assurée. En étant méthodique et prudent, on devient au fur et à mesure un excellent joueur. Concernant les boss, en plus de rapidité et d'habileté, il faudra adopter pour la plupart des astuces et des techniques particulières.
Lorsque que vous possédez un véhicule, le mieux n'est pas foncer dans le tas jusqu'à ce qu'il explose. Sachez qu'il apporte des points bonus si l'on est dedans lorsque le boss meurt (Entre 100 000 et 400 000 selon le véhicule et l'opus). L'astuce est en fait de sortir du véhicule avec Bas + B dés que l'on sent qu'il y a un danger pour le véhicule. Sinon, si vous souhaitez en finir avec un boss très rapidement, vous pouvez lui lancer une attaque frontale avec votre véhicule en appuyant sur A + B. Vous n'aurez plus de véhicule mais le boss sera très endommagé.
Tuer un boss en lançant une attaque frontale rapporte seulement 30 000 points. Seulement depuis Metal Slug 6 grâce au Rush Blaster System qui multiplie les points gagnés, il peut devenir plus intéressant de finir un boss avec une attaque frontale du véhicule plutôt que de le conserver. En effet, avec la jauge au maximum, vos points étant multipliés par 16, vous gagnerez 480 000 points tandis que conserver votre véhicule ne vous rapportera généralement que 300 000 points.